ZMapp y el futuro 'creciente' de los medicamentos de origen vegetal

Los miles de personas en riesgo por el Ébola necesitan esperanza, y esa esperanza podría estar creciendo ahora mismo en un invernadero de Kentucky. Las plantas como el tabaco, el maíz y las papas pueden formar proteínas complejas. Los investigadores ahora han tomado el control de la maquinaria interna de estas plantas para producir algunas de las proteínas terapéuticas, anticuerpos y vacunas más importantes que se hayan fabricado. Estos se llaman productos farmacéuticos de origen vegetal o PMP.

El proceso de convertir un gen en una proteína en un cultivo se está racionalizando, optimizando y regulando. Los ensayos clínicos para probar las primeras proteínas "cultivadas" están en curso. Los PMP están llegando a la mayoría de edad, y el medicamento experimental contra el Ébola ZMapp los ha hecho famosos.

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La crisis del Ébola en África Occidental se expande diariamente. Según el CDC, más de 1, 400 personas han muerto a causa de la sospecha de infección por ébola en el brote actual. Millones más están en riesgo. El ébola no tiene cura ni vacuna.

Dos trabajadores de ayuda estadounidenses, el Dr. Kent Brantly y la misionera Nancy Writebol, acaban de salir del aislamiento en el Emory University Hospital de Atlanta. Vencieron las probabilidades y se recuperaron de la infección con Ébola. Brantly y Writebol ambos recibieron ZMapp.

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Aunque los médicos no pueden demostrar que ZMapp fue la causa de la recuperación de estos pacientes, los resultados son alentadores. Las pocas dosis restantes del medicamento no probado se enviaron a las áreas afectadas en África occidental.

El 16 de agosto, los funcionarios en Monrovia, Liberia, confirmaron que tres médicos infectados recibieron ZMapp. El lunes, los funcionarios informaron que uno de los médicos, el Dr. Abraham Borbor, había muerto a causa de la infección. Borbor era subdirector médico en el hospital más grande de Liberia.

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Incluso si ZMapp finalmente resulta exitoso, más del tratamiento no estará disponible durante semanas o meses. ¿Por qué? Las plantas necesitan tiempo para crecer.

ZMapp "crece" en el interior de plantas Nicotiana benthamiana genéticamente modificadas (un primo frágil del tabaco). Mapp Biopharmaceutical y LeafBio desarrollaron este cóctel de tratamiento hace solo unos meses. Combina anticuerpos que anteriormente mostraron éxito en el aumento de las tasas de supervivencia del Ébola en monos. Las plantas fabrican estos anticuerpos usando su propia maquinaria interna.

Cambio de Antisuero a Anticuerpos

Los orígenes de ZMapp comenzaron con un tratamiento de 100 años de duración para las infecciones sin cura: antisuero. Originalmente, el antisuero se hizo a partir del suero de personas (o animales) que sobrevivieron a la misma infección. El suero es la parte "clara" de la sangre. No tiene glóbulos rojos o proteínas de coagulación. El suero contiene muchas otras proteínas, incluidos anticuerpos.

El suero de un sobreviviente contiene anticuerpos contra el virus o las bacterias que causaron la infección. El tratamiento con antisuero implica tomar el suero del superviviente e inyectarlo en alguien recientemente expuesto a la misma enfermedad. Los anticuerpos séricos ayudan a activar rápidamente el sistema inmune de la persona que acaba de infectar.

Antes del descubrimiento de antibióticos como la penicilina y las vacunas para prevenir la infección, se usaron antisueros para tratar las infecciones. Estos incluyen neumonía, difteria, cólera y más. Ahora, los antisueros combaten las toxinas de las mordeduras de serpientes y combaten la rabia y las infecciones por tétanos.

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Se usaron conejos, ratas e incluso caballos infectados para generar antisueros. Esto fue costoso e ineficiente. La comprensión moderna de la genética y la estructura de los anticuerpos ayudó a refinar el concepto de antisuero. En lugar de utilizar muchos anticuerpos diferentes (anticuerpos policlonales, o pAb), los investigadores ahora eligen solo los más efectivos. Luego recrean el código genético de un anticuerpo especialmente útil (llamado anticuerpo monoclonal o mAb).

Los genes para ese mAb típicamente se REPLACEan en bacterias o cultivos de células animales. Estos cultivos celulares producen luego grandes cantidades de mAbs, que se purifican y se usan para el tratamiento. No hay suero ni productos animales involucrados. Esto elimina los riesgos de trabajar con agentes infecciosos mortales en animales.

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En un comunicado de prensa sobre el éxito del precursor de ZMapp, llamado MB-003, el presidente de Mapp Biopharmaceutical, el Dr. Larry Zeitlin, dijo:" Estamos contentos para ver qué tan bien se realizaron los mAbs humanizados de MB-003. También nos sorprendió gratamente la superioridad de los mAbs derivados de plantas en comparación con los mismos mAb producidos en el cultivo celular tradicional de mamíferos. "

Este método crea medicamentos altamente efectivos. Estos incluyen Herceptin (trastuzumab), una quimioterapia mAb para el cáncer de mama. Humira (adalimumab) es un tratamiento de mAb contra la enfermedad autoinmune. El apareamiento de etiqueta-equipo de actoxumab y bezlotoxumab está en desarrollo para tratar la infección por Clostridium difficile. Hay más de 350 tratamientos de mAb en desarrollo y más de 30. actualmente en el mercado. AdvertisementAdvertisement

El mantenimiento de enormes cubas de cultivos celulares para fabricar mAbs cuesta mucho dinero. La introducción de los genes mAb en las plantas crea un método de producción más económico y de gran volumen. El uso de plantas también reduce el riesgo de contaminación en el producto final.

"Con la creciente demanda mundial de vacunas y otros productos biológicos, el desarrollo de tecnologías para fabricar productos más seguros y mejores sigue siendo crítico ical ", dijo el Dr. Vidadi Yusibov, director ejecutivo del Centro Fraunhofer de Biotecnología Molecular, en un reciente comunicado de prensa.

Las plantas "infectantes" las convierten en fábricas de proteínas

Los familiares del tabaco son los más comúnmente utilizados para este nuevo proceso. Los investigadores alteraron plantas similares al tabaco cultivadas en Owensboro, Kentucky, para producir tres anticuerpos contra el Ébola y crear ZMapp.

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N. benthamiana se cultiva en interiores en granjas similares a fábricas, por lo que no pone en riesgo el tabaco comercial u otros cultivos. Las hojas, que absorben líquidos rápidamente, se infectan fácilmente con virus o bacterias. Descubra más sobre el virus mortal del Ébola y la fiebre hemorrágica del Ébola »

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N. benthamiana es una planta perfecta para el proceso de agroinfiltración. El gen del anticuerpo deseado se agrega como un fragmento de ADN a una bacteria modificada genéticamente llamada Agrobacterium tumefaciens. Esta fue una vez la fuente de la enfermedad de la agalla de la corona en las plantas. Ahora se ha aprovechado para saturar una planta con ADN útil. Las plantas se sumergen en una solución de A. Tumefaciens y las hojas absorben las bacterias. Luego, los centros de fabricación secuestrados de las plantas comienzan a producir la proteína deseada a granel. Un "pharm" interior que funciona es una máquina bien engrasada. Los robots cultivan plantas, tratan las plantas maduras con un baño para convertirlas en fábricas en miniatura, luego las cosechan y las procesan.

La hoja de la planta de tabaco es el principal sitio de almacenamiento de proteínas. Por lo tanto, el procesamiento y la purificación deben comenzar inmediatamente después de la cosecha. La extracción de la proteína deseada sigue siendo costosa y requiere mucho tiempo. El tabaco y sus primos contienen alcaloides tóxicos que deben eliminarse antes de que la proteína pueda administrarse como medicamento.

Pasará un tiempo antes de que se pueda cultivar, refinar y purificar más del cóctel de mAb ZMapp para su uso. El proceso también debe escalarse para abordar las miles de dosis que se necesitarán. ZMapp aún necesita extensas pruebas en humanos para determinar si es seguro y efectivo.

Fármacos fabricados también probados para HIV, MRSA, West Nile

Más allá de ZMapp para el tratamiento del Ébola, otros mAb fabricados en plantas se están moviendo hacia ensayos clínicos. Mapp Biopharmaceutical continúa trabajando en terapias con mAb producidos por plantas para el virus Marburg (un primo de Ebola) y para el virus sincitial respiratorio. Un cóctel microbicida de mAbs contra el VIH y el herpes también está cerca de avanzar a los ensayos clínicos de fase 1.

Otros investigadores están desarrollando mAb fabricados en plantas para el virus del Nilo Occidental. Los anticuerpos monoclonales contra la rabia y la hepatitis se producen en el tabaco. CaroRx es un mAb de origen vegetal utilizado para tratar las bacterias que causan caries y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 2.

Las posibilidades son muy emocionantes para extender la protección de anticuerpos a otras enfermedades como tuberculosis, MRSA e incluso VIH. Usar plantas para producir estos anticuerpos protectores puede resultar en costos más bajos y una respuesta más rápida a un brote de enfermedad.

PMP tiene aplicaciones más allá de los anticuerpos terapéuticos. La producción rápida de grandes cantidades de proteínas específicas es un gran beneficio de producir vacunas con plantas. Cuando una epidemia como la gripe porcina golpea, las reservas de vacunas pueden agotarse rápidamente. La producción vegetal de vacunas puede llenar los vacíos.

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En el Centro Fraunhofer de Biotecnología Molecular en Delaware, bastidores de

N.Las plantas benthamiana se pueden programar para producir una amplia variedad de vacunas. La próxima vez que golpee una epidemia, la producción de PMP podría crear 2. 5 millones de unidades de vacuna en solo una semana. Se han desarrollado vacunas producidas en plantas contra el cólera, Escherichia coli tóxica, hepatitis B, virus Norwalk y HPV. Más están en camino. Incluso hay investigaciones en curso sobre vacunas comestibles. Esto permitiría a los pacientes simplemente consumir un alimento para crear inmunidad. Otras proteínas terapéuticas, como los factores de coagulación y otros productos derivados de la sangre, también se producen en las plantas. El Dr. Henry Daniell, director de investigación traslacional de la Facultad de Medicina Dental de la Universidad de Pensilvania, colabora con la farmacéutica Bayer para producir anticoagulantes en hojas de lechuga.

"Además de ZMapp, hay muchos desarrollos recientes en este campo", dijo Daniell a Healthline. "[La revista] Nature presenta una de nuestras publicaciones sobre la hemofilia producida en cloroplastos de lechuga. Esto se desarrolla con un acuerdo de $ 100 millones con una importante compañía farmacéutica. Entonces, este campo avanza rápidamente. "

Las células de lechuga liofilizadas son resistentes a los ácidos estomacales. Se pueden tomar por vía oral y aún se pueden absorber en el intestino, a diferencia de los productos proteicos más delicados. Con la creciente necesidad de más proteínas terapéuticas, una técnica de fabricación rápida y asequible sería un gran beneficio. Y las principales compañías farmacéuticas están sentadas y tomando nota.

El brote actual de Ébola es el más grande y más grave jamás visto. Incluso si los esfuerzos para detener la marea de nuevas infecciones tienen éxito, ocurrirá otro brote. Los anticuerpos y las vacunas cultivados en las plantas permitirán la producción rápida de medicamentos en respuesta a las epidemias del futuro.

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