MTOT: ¿El siguiente cambio de píldoras para la diabetes?

¿Qué diría si alguien le ofreciera una píldora segura que podría reducir el azúcar en la sangre, ayudarlo a perder peso, preservar la función de las células beta y mantener a raya el Alzheimer?

En realidad, esa es la pregunta incorrecta. La pregunta no es qué es lo que dirías, pero ¿cuánto pagarías ? Esa es probablemente la pregunta que estaba en la mesa de juntas de la firma biotecnológica Metabolic Solutions Development Company (MSDC), cuando apostaron a la granja de $ 55 millones en su par de nuevas píldoras que afirman que pueden hacer todo eso.

En palabras de uno de los cofundadores de la firma y expertos en temas científicos, este nuevo conjunto de píldoras llamadas moduladores mTOT podría ser "un gran éxito que podría cambiar la forma en que pensamos sobre el tipo 2". diabetes. "

Para saber más sobre lo que parece ser un espejismo médico, hablamos con el Dr. Jerry Colca, quien no solo cofundó el MSDC inicial de Kalamazoo, Michigan, sino que también se desempeña como presidente y director científico. Él dice que desde el primer día en 2006, la compañía se ha enfocado en desarrollar un nuevo enfoque para combatir la resistencia a la insulina, el mecanismo clave detrás de la diabetes tipo 2.

En el camino, la compañía puede haber redefinido nuestra comprensión de cómo funciona la resistencia a la insulina …

¿Demasiado bueno para ser verdad?

Eso es lo que queríamos saber.

Conozca a los sensibilizadores de insulina

Para comprender cómo funcionan estos nuevos sensibilizadores a la insulina y por qué podrían ser más seguros, debemos comenzar por comprender cómo funcionan los sensibilizadores de insulina existentes, los medicamentos TZD Actos y Avandia.

En 1984, cuando el compuesto que más tarde se convertiría en Actos se estaba estudiando por primera vez, nadie tenía idea de cómo funcionaba (o cualquier otra TZD), nos dice Colca. Eso no es tan loco como suena. Históricamente, la mayoría de las drogas se descubrieron de esta manera, empíricamente.

La investigación empírica implicó probar una variedad de compuestos en animales y esperar que algo bueno sucediera. Si tuvo suerte, probó el compuesto en un pequeño número de personas, una Prueba de Fase 1. Si todo va bien, próximamente tomará su compuesto en Fase 2 de ensayos, para determinar qué tan efectivo es en varias dosis, y cuánto aumenta el efecto secundario con esas dosis. El último paso es un gran ensayo de Fase 3 que conduce a la aprobación del gobierno.

Aunque fuera todo esto, no es necesario demostrar

cómo funciona un medicamento. Mucho después de que Actos estaba en proceso, los investigadores postularon que las TZD se dirigían a un receptor nuclear llamado PPARγ (pronunciado Pee-Par Gamma). Las compañías farmacéuticas se volcaron por completo después de este receptor, creando una gran cantidad de drogas que nunca vieron la luz del día. ¿Por qué? Cuanto más se dirigen a PPARγ, dice Colca, peor empeoran los efectos secundarios de la retención de líquidos, el aumento de peso, la insuficiencia cardíaca, el edema y la pérdida de masa ósea.

¿Qué salió mal? Según Colca, ahora se acepta ampliamente que PPARγ es la pistola humeante en los efectos secundarios negativos de TZD. Los ejecutivos de Pharma levantaron sus manos en señal de derrota, y la búsqueda de nuevos sensibilizadores a la insulina fue en gran medida abandonada. No se ha aprobado ninguna nueva TZD desde 1999.

Como las galletitas en una cinta transportadora

Pero Colca, uno de los padres de TZD, tenía una opinión diferente a la de sus colegas sobre cómo funcionan las TZD. Durante años, sintió que la industria estaba ladrando el árbol equivocado. Él creía que el PPARγ era el objetivo equivocado, y sentía que las TZD disminuían la glucosa sanguínea a través de un efecto clandestino en otra cosa. Si ese "algo" pudiera ser descubierto, él creía que podría crear un sensibilizador a la insulina tipo TZD sin los efectos secundarios.

Luego de una docena de años, Colca y su equipo finalmente descubrieron su cantera y la llamaron objetivo mitocondrial de las tiazolidindionas, o mTOT para abreviar. Luego, comenzaron a desarrollar drogas de diseño específicamente para apuntar a mTOT, tomando en consideración los grandes avances en el conocimiento médico adquirido durante las últimas décadas.

Después de evaluar 200 recetas potenciales, MSDC finalmente diseñó y construyó dos medicamentos llamados moduladores mTOT, cuyo nombre en clave son 0160 y 0602.

Llevar al Dr. Colca a nuestro nivel no es una tarea fácil. Hablar de moduladores mTOT implica una gran cantidad de frases como la oxidación metabólica, el portador de piruvato mitocondrial y la diferenciación de las células de oxidación reactiva.

¿Cómo se lo explicarías a tu abuela, el Dr. Colca? "En italiano", dice riendo. Estoy a punto de ser capaz de comprenderlo, pero no del todo. Tiene que ver con cómo las células lidian con el exceso de calorías.

Aún más tonto, por favor, Dr. Colca.

De acuerdo, dice Colca: digamos que estamos haciendo cookies. Y están bajando por una cinta transportadora. En el otro extremo, un colega empaqueta las cookies. Pero el cinturón comienza a correr demasiado rápido, algunas cookies se caen y se desperdician. Se amontonan en el suelo. "Pero", dice Colca, "si puedes encontrar una forma de reducir la velocidad de la cinta transportadora, todo volverá a ser coescático".

Eso es lo que hace un modulador mTOT. Reduce la velocidad de la cinta transportadora, restableciendo el metabolismo normal en las células, reduciendo así la resistencia a la insulina.

Head-to-Head vs. Actos y Avandia

Colca dice que los medicamentos de su compañía son medicamentos más seguros contra la resistencia a la insulina porque se unen mínimamente a PPARy, y sin embargo reducen la glucosa en sangre al igual que las TZD históricas. apoyando su teoría de que PPARγ tiene un papel menor en la resistencia a la insulina de lo que muchos creen.

Colca señala que Avandia fue un "activador potente" de PPARγ mucho más que Actos, y es por eso que los efectos secundarios de Avandia ahora prohibidos fueron más agresivos que aquellos con Actos.

Según los resultados de los estudios actuales de Fase 2, Colca cree que 0602 podrá reducir la A1C de un paciente de 8. 0 a 6. 5 en un año.

Y aunque está diseñado como un medicamento de tipo 2, Colca también cree que los medicamentos mTOT pueden ayudar a los tipos 1, ya que los medicamentos son prometedores para preservar la función de las células beta.

Un ensayo de Fase 2 de 12 semanas publicado en forma de póster en las recientes sesiones científicas de ADA comparó uno de sus medicamentos con Actos y descubrió que tenía una potencia similar para reducir la glucosa, sin los efectos secundarios típicos de TZD. En el futuro, en lugar de compararlo con el placebo, como lo ha hecho la práctica farmacéutica reciente, el Dr. Colca espera seguir comparando sus nuevos medicamentos con los medicamentos existentes en el mercado, cabeza a cabeza.

¿Qué pasa con la ética de los ensayos de comparación que usan un med bajo una nube oscura? Colca dice que la conexión de Actos al cáncer de vejiga en el uso a largo plazo no está probada. Pero, por razones de argumentación, si se demuestra, no ve problemas éticos en torno al uso de Actos en ensayos a corto plazo con pacientes para realizar comparaciones clínicas.

Trademarking White Breadâ "¢

Por supuesto, este esfuerzo no es solo para el beneficio de la humanidad, o de los PWD tampoco. Al igual que todas las empresas, MSDC está en el negocio de ganar dinero, llegando tan lejos como para tomar el paso inusual de sacar una marca sobre el nombre de toda la nueva clase de medicamentos que están desarrollando: mTOT Modulatorsâ "¢ y en el acrónimo mTOTâ "¢ en sí mismo. Dado que esta es una

clase de medicamentos en lugar de productos individuales, parece un poco como la marca de los términos "insulina" o "pan blanco". Piense en la confusión que esto creará para los médicos, farmacéuticos, y los consumidores por igual, si los medicamentos futuros en la misma clase todos tienen que tener diferentes nombres de clase para evitar demandas. ¿No sería eso casi imposible que otros entren a la arena?

"Esa es la idea", dice Colca, defendiendo el enfoque diciendo que MSDC debe hacer todo lo que esté a su alcance para maximizar el rendimiento para sus inversores.

A medida que los rastros en los dos agentes avanzaban, 0602 mostró un mejor perfil en términos de efectos secundarios y eficacia en 0160. Además, 0602 es "más único" en su receta, lo que significa que se puede atar mejor con patentes, maximizando valor para el accionista nuevamente. Pero, 0160 está lejos de estar muerto. Está siendo investigado como medicamento contra la enfermedad de Alzheimer, ya que la investigación de la enfermedad de Alzheimer está revelando una conexión entre la utilización de glucosa en el cerebro y la demencia.

The Roa

d para Market

¿MSDC traerá sus sensibilizadores a la insulina para promocionarse? Colca dice que al principio fue "lo suficientemente ingenuo como para creer que podíamos hacerlo nosotros mismos", pero ahora piensa que es poco probable. Él dice que un juicio de Fase 3 cuesta $ 22,000 por participante, involucrando 2-3, 000 participantes. Además, los nuevos caminos de seguridad cardiovascular que requiere la FDA en la era posterior a Avandia agregarán otros $ 120 millones a la etiqueta de precio.

MSDC necesitará ayuda de los bolsillos para llevar su píldora a su Rite-Aid local. Desarrollar nuevos medicamentos no es para cardíacos o superficiales.

Para llegar a donde están hoy, MSDC ha gastado $ 55 millones en capital de riesgo, y está en proceso de recaudar $ 40 millones más para terminar el trabajo a mano, obteniendo 0602 a través de su estudio de fase 2b de seis meses de 350 -400 personas.

Entonces, ¿con qué grandes compañías farmacéuticas está hablando, Dr. Colca? Él se ríe mientras dice: "Todos ellos."

apuesto a que todos ellos están interesados. Más de una compañía de Big Pharma no tiene un éxito de tabaquismo en su cartera. Y lo que podría ser un éxito más grande que un sensibilizador de insulina seguro cuyos únicos efectos secundarios son la pérdida de peso y un viejo edad libre de demencia?

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