Nuevo anticuerpo puede tratar lesiones cerebrales y prevenir la enfermedad de Alzheimer
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Los científicos han sabido por años que las personas que experimentan una lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) corren un mayor riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer más adelante en la vida.
Ahora, una nueva investigación publicada en Nature no solo ha encontrado el mecanismo por el cual el TBI causa la enfermedad de Alzheimer, sino que también ha descubierto una posible cura.
AdvertisementAdvertisementTBI puede ocurrir en una variedad de formas.
Puede provenir de impactos grandes e individuales, como un golpe en la cabeza o una explosión explosiva.
También se puede acumular a lo largo de toda una vida con impactos menores en la cabeza, como en los deportes de contacto como el fútbol o el rugby.
AnuncioTales impactos no son raros. En 2010, presuntos TBI enviaron 2. 3 millones de personas a la sala de emergencias.
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Problem Proteins
Investigaciones anteriores han identificado proteínas tau mal plegadas como una de las causas de la enfermedad de Alzheimer.
Normalmente, las proteínas tau saludables (llamadas trans P-tau) funcionan dentro de las células nerviosas para formar el andamiaje que da a las células su forma y les permite funcionar correctamente.
Sin embargo, cuando el proceso de plegamiento de proteínas falla, el cerebro puede formar proteínas tau deformadas (llamadas cis P-tau).
Estas proteínas no funcionan correctamente y dañan los generadores de energía dentro de las células nerviosas, lo que finalmente conduce a la toxicidad y la muerte celular.
Usando una técnica de imagen cerebral llamada inmunofluorescencia, los investigadores examinaron los cerebros de personas con daños cerebrales relacionados con lesiones crónicas. Descubrieron que, en comparación con las personas sanas, estas personas tenían niveles mucho más altos de cis P-tau.
AdvertisementAdvertisementLas proteínas tau mal plegadas estaban particularmente concentradas en los axones de las células nerviosas, los tallos largos que los nervios proyectan para unirse con otras células y formar conexiones.
Ratones como modelos
Para encontrar la conexión causal, los investigadores recurrieron a modelos de ratón.
Los ratones que recibieron una sola lesión cerebral menor mostraron niveles elevados de cis-P tau, pero estos niveles volvieron a la normalidad en dos semanas.
AnuncioLos ratones que recibieron una sola lesión cerebral importante (simulando lo que podría experimentar un soldado sobreviviendo a una explosión) o una serie de lesiones cerebrales menores (simulando lo que podría experimentar un atleta) mostraron niveles elevados de P-tau cis se mantuvo durante al menos seis meses.
En los grupos de lesión cerebral grave o crónica, cis P-tau también se diseminó por todo el cerebro, saltando de una célula a la siguiente y dejando una franja de muerte celular en su camino. Estas proteínas se pueden diseminar al hipocampo y a la corteza, que son responsables de la formación de la memoria y el control ejecutivo de las emociones y el comportamiento.
AdvertisementAdvertisementCis P-tau tiene la capacidad de matar una neurona tras otra, lo que finalmente lleva a enredos neurofibrilares generalizados y atrofia cerebral. Kun Ping Lu, MD, Ph. D., Escuela de Medicina de Harvard"Cis P-tau tiene la capacidad de matar una neurona tras otra, lo que lleva a la aparición de nudos neurofibrilares y atrofia cerebral, que son las lesiones características de ambos tipos de Alzheimer. enfermedad y [lesión cerebral crónica] ", explicó Kun Ping Lu, MD, Ph. D., profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y jefe de la División de Translational Therapeutics en Beth Israel Deaconess Medical Center, así como coautor principal en el papel, en una entrevista con Healthline.
La lesión cerebral física no era lo único que podía causar la formación de cis P-tau.
Los investigadores también sometieron las células nerviosas cultivadas al estrés. En particular, privarlos de oxígeno o factores de crecimiento cerebral, como podría suceder si el flujo sanguíneo se reduce en el cerebro después de una lesión.
AnuncioLos investigadores se centraron en una enzima llamada Pin1, que convierte el cis-P tau tóxico en un P-tau beneficioso. La inanición de oxígeno desactivó Pin1, mientras que la falta de factor de crecimiento impidió que el cerebro construyera Pin1 nuevo.
Juntos, este modelo de flujo sanguíneo reducido mostró cómo las lesiones cerebrales y otras formas de estrés pueden conducir a niveles aumentados de cis-P tau y sus efectos tóxicos.
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Anticuerpos para el rescate
Una vez que identificaron el problema de la proteína, el equipo de Lu se enfrentó al desafío de cómo abordarlo la cuestión.
Desarrollaron un anticuerpo especial que podía marcar cis P-tau, mientras dejaba trans P-tau solo y neutralizaban la proteína tóxica dentro de las células. El anticuerpo también podría evitar que el cis P-tau se propague a otras células.
Luego llegó el momento de las pruebas. En su modelo de estrés, la administración de anticuerpos previno la muerte celular que habían visto causar el cis P-tau.
A continuación, los investigadores probaron los anticuerpos en los ratones que habían recibido lesiones cerebrales. Después de dos semanas de recibir tratamientos con anticuerpos, los ratones con lesiones cerebrales mostraron niveles completamente normales de cis-P tau, y el daño a los nervios de los axones y generadores de energía se revirtió. La muerte celular se detuvo en seco.
Finalmente, el equipo de Lu probó el comportamiento de los ratones. Los ratones sanos mostraron precaución en una tarea de riesgo que es típica de los ratones. Sin embargo, los ratones con lesiones cerebrales a los que se les había administrado un placebo simulado como placebo mostraron un sorprendente comportamiento de riesgo, al igual que muchos humanos que sobrevivieron a una lesión cerebral.
Pero los ratones con lesiones cerebrales a los que se les administró el anticuerpo especial que se dirige a cis P-tau no mostraron este comportamiento arriesgado. En cambio, fueron tan cautelosos como los ratones sanos.
"Nuestros experimentos posteriores y en curso muestran que el pretratamiento y la inyección [del cerebro] no son necesarios", dijo Lu. "Podemos retrasar el tratamiento con anticuerpos [horas] después de una TBI y administrar entre tres y cuatro inyecciones de anticuerpos, lo que es efectivo".Estos resultados sugieren que un tratamiento con anticuerpos a corto plazo después de una TBI podría ser suficiente para tratar la TBI y prevenir sus consecuencias a largo plazo si no hay más daño cerebral. "
¿Puede prevenir el Alzheimer?
En cuanto a si este tratamiento también puede prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, Lu está trabajando en el problema.
Dado que la enfermedad de Alzheimer depende de la edad, debe esperar a que los ratones de prueba crezcan antes de ver los resultados. Pero la teoría es prometedora.
Hay algunas limitaciones para los hallazgos de su equipo. Los modelos de ratón, especialmente de la enfermedad de Alzheimer, no duplican a la perfección la versión humana de la enfermedad. Y tomará tiempo desarrollar una versión del anticuerpo que funcione en humanos.
Pero Lu es optimista.
"La tecnología de anticuerpos es un enfoque popular de desarrollo de fármacos debido a su extraordinaria especificidad y alta tasa de éxito", dijo. "Además, el proceso para convertir nuestro anticuerpo actual de ratón en uno que puede ser probado en humanos se ha simplificado y puede hacerse dentro de un par de años. Obviamente, esto dependerá de la financiación. "
Añadió:" Estos hallazgos revelan un nuevo y común mecanismo de enfermedad temprana en el TBI relacionado con el deporte y el ejército y la enfermedad de Alzheimer, y puede conducir al diagnóstico temprano, la prevención y la terapia de estas enfermedades devastadoras. "
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